Od etapu badań laboratoryjnych do wprowadzenia na rynek: strategiczne zalety skalowalności
Bez względu na to, czy Twoja firma jest gigantem branży biofarmaceutycznej, czy małym start-upem, umiejętność efektywnego skalowania procesów może stanowić kluczowy czynnik na drodze do komercyjnego sukcesu.
Dynamiczny rozwój przemysłu farmaceutycznego
Czynniki w skali makro i mikro przyspieszają przełomowe odkrycia naukowe, ale firmy stoją w obliczu rosnącej presji na zapewnienie korzyści akcjonariuszom i jak najszybsze wprowadzenie na rynek innowacyjnych produktów leczniczych. Metody leczenia o dużym potencjale, takie jak zastosowanie agonistów receptora GLP-1 w leczeniu otyłości, wprowadzenie leków immunoonkologicznych oraz terapie komórkowe i genowe (ang. Cell and Gene Therapy - CGT), znacznie podniosły poprzeczkę w obszarach szybkości, trwałości i zgodności.
Dla wielu zespołów, celem jest jak najszybsze osiągnięcie zgodności z Dobrą Praktyką Produkcyjną (GMP). Jednak opracowanie obiecującego bioprocesu w laboratorium to nie to samo, co produkcja na dużą skalę – prowadzona w sposób spójny, bezpieczny i rentowny – a także spełniająca wymagania GMP.
W przypadku produkcji aktywnych składników farmaceutycznych (API) szczególnie istotna jest precyzja: nawet niewielkie odchylenia wprowadzone w procesie zwiększania skali produkcji mogą mieć wpływ na jakość i skuteczność. W nowoczesnej technologii opracowywania leków, skalowalność nie jest tylko kolejnym etapem w łańcuchu produkcji. Jest to wymóg strategiczny, który może zadecydować o tym, czy potencjalny preparat będzie lekiem nadającym się do produkcji.
Od laboratorium do wprowadzenia na rynek: kluczowe punkty decyzyjne, w których skalowalność wprowadzona na wczesnym etapie umożliwia bezproblemowy przebieg badań klinicznych, a następnie produkcję na skalę przemysłową.
Projekt skalowalny już na samym początku
Skalowalność należy uwzględnić już od pierwszego dnia. Decyzje podejmowane na wczesnym etapie – takie jak definiowanie krytycznych parametrów procesu, standaryzacja technologii, planowanie strategii skalowania produkcji i zastosowanie kontroli opartej na danych – pomagają zmniejszyć ryzyko, poprawić spójność i umożliwić płynniejsze przejście od fazy projektowania, przez fazy badań klinicznych, aż do komercyjnej produkcji zgodnej z GMP.
Dzięki wczesnemu rozpoczęciu współpracy zespołów projektowych i produkcyjnych, firmy mogą uniknąć kosztownych poprawek, przyspieszyć transfer technologii i opracować solidniejsze podstawy zgodności z przepisami. W rezultacie, uporządkowane i skalowalne podejście skraca czas wprowadzania produktu na rynek, jednocześnie wspierając stabilną, powtarzalną produkcję na skalę komercyjną.
Na czym należy się skupić, aby móc w pełni wykorzystać potencjał bezproblemowej produkcji?
Skalowalność bioprocesów opiera się na kilku kluczowych elementach.
Pierwszym z nich jest dogłębna znajomość samego procesu, która wymaga określenia kluczowych zmiennych wpływających na wydajność oraz zrozumienia, jak można je zoptymalizować na każdym etapie rozwoju produktu.
Takie podstawy umożliwiają producentom wyrobów biofarmaceutycznych skupienie się na skalowalności urządzeń.
Wraz ze wzrostem produkcji należy brać pod uwagę wszelkiego rodzaju urządzenia – od bioreaktorów po systemy oczyszczania mediów – aby zapewnić płynne dostosowanie do większych partii i większych ilości, bez uszczerbku dla wydajności lub tworzenia "wąskich gardeł". Należy też pamiętać, że o powodzeniu lub porażce wysiłków zmierzających do zwiększenia skali produkcji mogą zadecydować wiarygodne wyniki pomiaru. Spójne i dokładne dane są niezbędne do podejmowania świadomych decyzji dotyczących efektywności pracy, wydajności produkcji i jakości w całym projekcie.
Co sprawia, że skalowanie i transfer technologii stwarzają tak wiele problemów?
Trudności związane ze skalowaniem rzadko dotyczą tylko operacji jednostkowych. Pojawiają się one również dlatego, że analiza i pomiary jakości muszą dostosowywać się do skali procesu.
Typowe punkty krytyczne to:
- Rozproszone działania w całym cyklu życia produktu: prace badawczo-rozwojowe, badania kliniczne i działania komercyjne często odbywają się w różnych miejscach.
- Różne typy i producenci wyposażenia: przyrządy pomiarowe pochodzące od wielu różnych producentów mogą nie udostępniać danych w bezpośredni sposób.
- Niespójność pomiarów: nawet podobne przyrządy pomiarowe, jeśli pochodzą od różnych dostawców, mogą zachowywać się inaczej ze względu na ich budowę, materiały konstrukcyjne lub algorytmy kompensacji.
Wiele krytycznych parametrów nadal ocenia się przy użyciu tradycyjnych metod laboratoryjnych. Takie podejście może oznaczać zmienność danych ze względu na technikę pobierania próbek i ich obsługę oraz różnice pomiędzy warunkami procesu w czasie rzeczywistym a wynikami laboratoryjnymi. Opóźnienia pomiędzy pobraniem próbki a uzyskaniem danych mogą uniemożliwić kontrolę informacji zwrotnych, zmniejszyć wydajność i zwiększyć ryzyko odchyleń, zwłaszcza gdy wartości zmieniają się w trakcie cyklu produkcyjnego.
W przypadku zmiany skali, lokalizacji lub przyrządów, taka zmienność danych często wzrasta. Jeśli wartości parametrów odbiegają od specyfikacji, może to mieć wpływ na jakość produktu i zwiększa ryzyko utraty partii.
Jak zaprojektować skalowalny bioproces już na wczesnym etapie?
Udane skalowanie zaczyna się od jasnego zdefiniowania skalowalnego bioprocesu, zwłaszcza w przypadku leków biologicznych i zaawansowanych terapii. Celem jest proces, który:
- można przenieść do skali produkcyjnej,
- powtarzać w różnych lokalizacjach i na różnych urządzeniach,
- jest zgodny z różnymi konfiguracjami bioreaktorów.
W praktyce oznacza to projektowanie z myślą o możliwościach wykorzystania różnych wariantów, takich jak:
- konstrukcja ze stali nierdzewnej lub jednorazowego użytku,
- różne sposoby mieszania,
- różne porty czujników i ograniczenia związane z montażem.
Skalowalność to kompleksowa dziedzina, która łączy w sobie:
- Zrozumienie procesu (co jest ważne i dlaczego). Zespoły potrzebują dogłębnej wiedzy na temat procesu, aby móc określić najważniejsze zmienne wpływające na wydajność i wybrać sposób ich optymalizacji lub kontroli na każdym etapie, zwłaszcza w odniesieniu do parametrów zależnych od przyjętej skali.
- Rozbudowę wyposażenia (które musi obsłużyć większe ilości). Bioreaktory, narzędzia i systemy oczyszczania muszą obsługiwać większe partie bez "wąskich gardeł" lub pogorszenia wydajności lub jakości.
- Wiarygodność wyników pomiaru (decyzje zależą od danych). Wiarygodne wyniki pomiaru są niezbędne do podejmowania decyzji dotyczących wydajności procesu, przepustowości i jakości. Z tego powodu, wielu producentów bioproduktów woli standaryzować technologie czujników i analiz, począwszy od prac w laboratorium aż po produkcję na dużą skalę, aby uniknąć rozbieżności w pomiarach podczas zwiększania skali produkcji.
Dlaczego łatwa skalowalność ma znaczenie
Skalowalne bioprocesy nie powstają przypadkowo – opierają się na spójnych i wiarygodnych wynikach pomiarów. Od pierwszych prób po produkcję na pełną skalę, ciągłość danych ma kluczowe znaczenie dla ograniczania ryzyka, przyspieszania skalowania procesów i zabezpieczenia wydajności.
Dowiedz się, dlaczego skalowalność ma tak duże znaczenie i w jaki sposób skalowalne podejście do pomiarów bioprocesów może pomagać w podejmowaniu trafnych decyzji na każdym etapie.
Rola technologii jednorazowego użytku (ang. single-use technology, SUT) w szybszym opracowywaniu procesów
W branży biofarmaceutycznej szybkość jest kluczowym czynnikiem decydującym o uzyskaniu przewagi nad konkurencją.
Każdy dzień skrócenia harmonogramu prac projektowych może oznaczać wcześniejsze rozpoczęcie badań klinicznych, szybsze uzyskanie pozwoleń i silniejszą pozycję na rynku. Technologia jednorazowego użytku (SUT) przyspiesza ten proces, ponieważ eliminuje czasochłonne czynności, takie jak czyszczenie i sterylizacja, skraca przestoje związane z wprowadzaniem zmian i umożliwia równoległe przetwarzanie.
Technologia SUT to elastyczna, modułowa alternatywa dla tradycyjnych systemów ze stali nierdzewnej. Pozwala zrezygnować z czasochłonnego etapu czyszczenia i sterylizacji urządzeń wielokrotnego użytku. Dzięki wykorzystaniu komponentów jednorazowego użytku, SUT umożliwia szybkie powtarzanie procesu i płynne przejście na produkcję o innej skali.
Ta elastyczność ma kluczowe znaczenie w warunkach ostrej konkurencji panujących obecnie w branży biofarmaceutycznej .
Zalety bezpośrednich pomiarów w instalacji procesowej
Jeśli wymagana jest optymalizacja procesu, analiza danych w czasie rzeczywistym i pomiary inline mogą rozwiązać podstawowy problem skalowania: zrozumienie tego, co dzieje się w procesie w trakcie jego trwania, niezależnie od skali.
Jedną z dobrze znanych i stosowanych technik analizy procesowej (PAT) jest spektroskopia Ramana. Ramanowskie systemy Endress+Hauser służą do nieniszczących pomiarów krytycznych parametrów procesu (ang. critical process parameters, CPP) w czasie rzeczywistym.
Systemy te wykorzystują sprawdzone metody optyczne do pomiaru składu i stężenia, umożliwiając ciągłe monitorowanie parametrów, takich jak:
- stężenie glukozy,
- zagęszczenie komórek żywotnych,
- zawartość mleczanów,
- zawartość aminokwasów,
- miano białka,
- zagęszczenie komórek,
- miary zastępcze krytycznych atrybutów jakości (ang. Critical Quality Attributes, CQA).
Bardzo ważną zaletą skalowania jest spójność: te same przyrządy Ramana, które wykorzystuje się w eksperymentach na małą skalę, można zastosować w bioreaktorach o większej wydajności. Dzięki temu można korzystać z porównywalnych metod pomiaru w całym procesie projektowania i produkcji, i tym samym utrzymywać spójną jakość produktu. Również w przypadku produkcji aktywnych substancji farmaceutycznych (ang. Active Pharmaceutical Ingredient, API), gdzie zmienność może mieć szczególnie istotne znaczenie.
Pomiary inline zastępują pobieranie próbek (konieczne w pomiarach tradycyjnych) analizą danych w czasie rzeczywistym, co pozwala na szybsze podejmowanie decyzji, większą kontrolę i opracowanie skalowalnych modeli PAT na różnych etapach produkcji.
Dlaczego pomiary inline mają tak duże znaczenie
Pomiary konwencjonalne (lub laboratoryjne) polegają na pobieraniu próbek i późniejszej ich analizie, co ogranicza widoczność procesu i jego kontrolę. Natomiast w przypadku pomiarów inline, czujniki są umieszczone w reaktorze, gdzie w sposób ciągły monitorują najważniejsze parametry procesu i atrybuty jakości. Możliwość odczytu danych w czasie rzeczywistym przyspiesza podejmowanie bardziej świadomych decyzji i zmniejsza ryzyko niepożądanych zmian lub odchyleń.
Eliminując pobieranie próbek i zapewniając spójny odczyt danych w różnych skalach, bezpośredni pomiar w procesie tworzy solidną podstawę do predykcyjnej kontroli modelu i daje możliwość uzyskania powtarzalnych wyników analizy metodą PAT. W rezultacie otrzymujemy bardziej stabilną i skalowalną strategię produkcji, która pozwala w większym stopniu kontrolować przebieg procesu, wykorzystuje systemy automatyki i przyspiesza drogę od projektu do produkcji komercyjnej.
Kolejną zaletą zastosowania spektroskopii Ramana do pomiarów w bioprocesach jest możliwość wykorzystania modeli predykcyjnych w produkcjach o różnej skali. Jeśli części optyczne przyrządu i geometria sondy są zgodne, to wzorzec spektralny uzyskany podczas analizy pozostanie stabilny zarówno podczas badań laboratoryjnych jak i w produkcji na większą skalę. Taka stabilność oznacza, że modele predykcyjne, opracowane i zweryfikowane w laboratorium, można z powodzeniem używać w produkcji na większą skalę, a to znacznie zmniejsza potrzebę przeprowadzania żmudnych procedur ponownej walidacji.
To płynne przenoszenie modeli umożliwia spójną kontrolę technologii analizy procesowej (PAT) na wszystkich etapach skalowania, pomagając w utrzymaniu stabilnego monitorowania procesów i zapewnienia odpowiedniej jakości.
Dlaczego czujniki Memosens są tak dokładne i dlaczego ma to znaczenie dla skalowania?
Oprócz analiz inline, kluczowe znaczenie dla pomiarów zgodnych z GMP ma wybór odpowiednich czujników. Memosens zapewnia niezwykle dokładne wyniki pomiarów, a jednocześnie, dzięki niezawodnej i bezkontaktowej transmisji sygnału, nie wymaga zbyt dużych nakładów na konserwację.
Do najważniejszych zalet tej technologii należą między innymi:
- podłączane i wstępnie skalibrowane czujniki, które minimalizują przestoje,
- cyfrowa transmisja danych w celu wyeliminowania zakłóceń sygnału,
- konserwacja predykcyjna, zwiększająca niezawodność przyrządów pomiarowych.
W jakim stopniu może to wpłynąć na usprawnienie rzeczywistych procesów?
W praktyce, czujniki cyfrowe zapewniają bezproblemowy przebieg produkcji i większą spójność procesów w różnych lokalizacjach, oferując:
- pomoc w standaryzacji pomiarów,
- maksymalną niezawodność przesyłu danych dzięki cyfrowej transmisji sygnału w złączach bezkontaktowych,
- ułatwienie czynności konserwacyjnych i kalibracji.
Te zalety stają się coraz ważniejsze w przypadku przejścia na masową, całodobową produkcję, zgodną z wymaganiami GMP.
Wszystko, co musisz wiedzieć
Skalowanie bioprocesu, od badań laboratoryjnych do produkcji zgodnej z GMP nie jest "funkcją liniową". Wymaga podejmowania wczesnych decyzji na etapie projektowania, które zabezpieczą jakość produktu, umożliwią jego wykorzystanie w innych procesach i zmniejszą ryzyko wiążące się ze zmianami ilości, lokalizacji i technologii. Poniższe pytania odnoszą się do najważniejszych zagadnień poruszonych w tym artykule.
