Technologia analizy procesu (PAT) może przyspieszyć procedury CMC dla projektów w branży farmaceutycznej

Producenci leków stoją w obliczu rosnącej presji na jak najszybsze wprowadzenie nowej terapii na rynek, a jednocześnie nie mogą zrezygnować z zapewnienia odpowiedniej jakości ani zgodności z przepisami. Mimo to w całej branży, harmonogramy prac projektowych są nadal często wydłużane z powodu nieefektywnych, reaktywnych strategii kontroli jakości i powolnego przebiegu prac nad projektem.

Widocznymi konsekwencjami występowania "wąskich gardeł" są:

• wydłużenie terminów badań klinicznych,
• zwiększenie ryzyka pojawienia się błędnych partii,
• opóźnianie wydania stosownych dopuszczeń,
• zwiększenie kosztów pracy.

Problem ten jest szczególnie ważny dla projektantów i naukowców, odpowiedzialnych za opracowanie i skalowanie stabilnych procesów produkcyjnych.

Bez ciągłego monitorowania krytycznych atrybutów jakości (CQA) i krytycznych parametrów procesu (CPP), zespoły są zmuszone polegać na analizie retrospektywnej i działaniach korygujących, co jest podejściem coraz bardziej niezgodnym z aktualnie obowiązującymi założeniami procedur CMC.

Technologia analizy procesu (PAT) oferuje alternatywne rozwiązanie, polegające na bezpośrednim zastosowaniu inteligentnej analizy danych do procesów produkcyjnych. PAT obsługuje cały cykl CMC, od projektowania procesu na wczesnym etapie po produkcję na skalę przemysłową, umożliwiając proaktywne zapewnienie jakości i szybsze zwiększenie skali.

PAT to system opracowany przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w celu monitorowania i kontroli procesów produkcji farmaceutycznej w czasie rzeczywistym, poprzez ciągły pomiar kluczowych parametrów procesu i atrybutów jakości. Zamiast polegać wyłącznie na testowaniu produktu końcowego, PAT wykorzystuje zautomatyzowane narzędzia analityczne wykonujące pomiary bezpośrednio w instalacji procesowej, co ułatwia ciągłe monitorowanie i lepsze zrozumienie samego procesu.

Technologia PAT łączy zazwyczaj:

• pomiary wykonywane bezpośrednio w instalacji procesowej lub bezpośrednio przy niej (np. metodami spektroskopii Ramana spektroskopii bliskiej podczerwieni),
• wykorzystanie zaawansowanych czujników kluczowych zmiennych procesowych,
• wielowymiarową analizę i modelowanie danych,
• automatyczną kontrolę informacji zwrotnych.

W przypadku zespołów CMC, PAT pogłębia zrozumienie procesów, wspiera jakość w fazie projektowania (ang. Quality by Design, QbD) i umożliwia testowanie w czasie rzeczywistym (ang. Real-Time Release Testing, RTRT), przyczyniając się do szybszego i bardziej przewidywalnego opracowywania leków.

Tradycyjne procesy produkcji farmaceutycznej nadal w dużym stopniu opierają się na testach analitycznych przeprowadzanych laboratoryjnie po zakończeniu produkcji. To podejście zawsze pomagało w zachowaniu zgodności z wymaganiami, lecz pomijało też pewne braki lub wady procesu, które mogły znacząco opóźnić prace projektowe i wprowadzenie produktu do sprzedaży.

Jeśli jakość oceniana jest dopiero na końcu partii, odchylenia mogą zostać wykryte zbyt późno, aby można je było skorygować.

W rezultacie często dochodzi do odrzucenia partii, kosztownych zmian lub przedłużenia kontroli.

• Błędy w partii wynikające ze zbyt późnego wykrycia odchyleń procesu
• Długi czas wdrażania spowodowany przez laboratoryjne kontrole jakości
• Opóźnienia w uzyskaniu stosownych dopuszczeń wynikające z ograniczonej wiedzy na temat procesu
• Wyższe koszty pracy i nieefektywne wykorzystanie zasobów

W przypadku procedur CMC, gdzie spójność i zgodność z przepisami mają kluczowe znaczenie, problemy te szybko się kumulują. Organy regulacyjne coraz częściej oczekują bardzo dokładnych informacji temat procesów produkcji. Bez widoczności krytycznych parametrów procesu i krytycznych atrybutów jakości, w czasie rzeczywistym, procedura wydania stosownego dopuszczenia staje się bardziej skomplikowana i czasochłonna.

Powolny obieg informacji zwrotnych również utrudnia optymalizację procesów i zwiększa niepewność transferu technologii oraz prawdopodobieństwo nieoczekiwanych opóźnień w zwiększeniu skali produkcji.

Dla wielu programów farmaceutycznych, przejście ze skali laboratoryjnej do wprowadzenia produktu na rynek oznacza moment największej niepewności. Procesy, które dobrze działają na małą skalę, mogą zachowywać się zupełnie inaczej w większych, mniej elastycznych środowiskach produkcyjnych.

Do typowych problemów związanych ze zwiększeniem skali należą:

• zmienność procesu pojawiająca się przy większych wolumenach,
• ograniczona widoczność parametrów krytycznych,
• trudny transfer technologii pomiędzy różnymi lokalizacjami,
• zwiększone ryzyko błędów w partii podczas uruchomienia produkcji komercyjnej.

Bez gruntownej znajomości procesu, zwiększenie skali produkcji może powodować kosztowne opóźnienia na dalszym etapie. PAT rozwiązuje te problemy, oferując ciągły odczyt danych procesowych w czasie rzeczywistym, niezależnie od skali. Dzięki stałej widoczności krytycznych parametrów procesu i krytycznych atrybutów jakości podczas projektowania produktu i przekazania go do produkcji, można liczyć na bardziej przewidywalny przebieg zwiększenia skali produkcji i płynniejszy transfer technologii.

Technologia PAT zmienia sposób kontroli jakości — reaktywna kontrola punktowa staje się proaktywnym, ciągłym procesem. Wprowadzenie zaawansowanej technologii analitycznej bezpośrednio do procesu produkcji gwarantuje dostępność danych w czasie rzeczywistym, a co za tym idzie szybsze i bardziej świadome podejmowanie decyzji w całym cyklu życia produktu.

Jedną z najbardziej bezpośrednich korzyści, które oferuje technologia PAT w kontekście wprowadzania produktu na rynek, jest możliwość przeprowadzenia testów w czasie rzeczywistym. Testy te umożliwiają producentom zweryfikowanie jakości produktu już w trakcie produkcji, a więc brak opóźnienia związanego z oczekiwaniem na końcowe wyniki laboratoryjnych badań partii.

• natychmiastowe lub prawie natychmiastowe wdrożenie produktu do sprzedaży,
• krótszy czas oczekiwania na zatwierdzenie partii,
• eliminacja "wąskich gardeł" kontroli jakości (ang. quality control, QC),
• szybsza rotacja zapasów.

Dzięki ciągłemu monitorowaniu krytycznych atrybutów jakości i zastosowaniu ich do modeli predykcyjnych, producenci mogą podejmować decyzje o podjęciu produkcji bardziej świadomie i w czasie rzeczywistym.

Technologia PAT jest podstawowym czynnikiem, który pozwala utrzymać ciągłość produkcji, zarówno w przypadku małych cząsteczek, jak i preparatów biologicznych. Narzędzia analityczne, wykorzystywane bezpośrednio w instalacji procesowej, zapewniają nieprzerwany odczyt danych procesowych, wymagany do utrzymania kontroli nad zintegrowanymi operacjami jednostkowymi.

Na przykład ramanowskie analizatory Endress+Hauser monitorują w czasie rzeczywistym różne stężenia składników odżywczych i metabolitów w bioreaktorach, dzięki czemu możliwa jest dynamiczna optymalizacja warunków hodowli komórkowej i fermentacji.

• krótsze cykle projektowania,
• szybsze i bardziej niezawodne zwiększenie skali produkcji,
• mniejsza zmienność procesu,
• poprawiona elastyczność produkcji.

Ciągłość procesów, którą oferuje technologia PAT, daje również możliwość skorzystania z bardziej responsywnych strategii kontroli. Ułatwia to transfer technologii i rozpoczęcie stabilnej produkcji na masową skalę.

Proces projektowania jest często procesem iteracyjnym, wymagającym dużej ilości danych. Narzędzia PAT generują z dużą częstotliwością zestawy danych o wysokiej jakości, dzięki którym można dowiedzieć się więcej o przebiegu procesu.

• szybciej określić optymalne zakresy działania,
• bardziej świadomie zdefiniować przestrzeń projektową,
• wykrywać przyczyny odchyleń na wcześniejszym etapie,
• usprawnić transfer technologii do produkcji na skalę przemysłową.

W przypadku branży biotechnologii, dla której systemy hodowli komórkowej są bardzo istotnym elementem, analityczne informacje zwrotne w czasie rzeczywistym mogą znacznie skrócić czas projektowania, a jednocześnie zmniejszyć ryzyko związane ze zwiększeniem skali.

Producenci z branży biotechnologii na pewno docenią korzystny wpływ PAT, zarówno na procesy jak i strategie, w całym cyklu CMC.

• krótsze cykle produkcyjne,
• mniej błędów w partiach,
• krótszy czas wprowadzania nowych produktów na rynek,
• większa stabilność i przewidywalność procesów,
• mniejsze ryzyko nieudanego transferu technologii,
• większe zaufanie organów regulacyjnych.

Badania branżowe konsekwentnie pokazują, że firmy, które skorzystały z PAT, mogą szybciej wprowadzać produkty na rynek, przy jednoczesnym zagwarantowaniu jakości produktu i jego zgodności z przepisami.

Pomimo swoich zalet, PAT nie jest jeszcze technologią typu "plug-and-play". Aby wdrożenie przebiegło pomyślnie, konieczna jest ścisła współpraca wszystkich zespołów, w tym: projektantów procesu, naukowców, analityków, automatyków i prawników.

• Wprowadzenie PAT na wczesnym etapie projektowania procesu
• Dokładne określenie krytycznych parametrów procesu i krytycznych atrybutów jakości
• Opracowanie stabilnych modeli wielowymiarowych
• Zapewnienie bezproblemowej integracji danych z systemami sterowania
• Wspieranie współpracy pomiędzy zespołami odpowiedzialnymi za projektowanie, produkcję i kontrolę jakości

Firmy, które traktują PAT jako dodatkową opcję na późniejszym etapie, często mają trudności z wykorzystaniem jej wszystkich możliwości. Wczesne wdrożenie PAT umożliwia zaprojektowanie procesów, które są z natury bardziej skalowalne, łatwiejsze do kontrolowania i lepiej przygotowane do weryfikacji.

Skuteczne wdrożenie PAT wymaga dogłębnej wiedzy, zarówno w zakresie analitycznej aparatury kontrolno-pomiarowej, jak i środowisk produkcji farmaceutycznej. Aby zapewnić niezawodny pomiar zgodnie z wymaganiami aktualnych dobrych praktyk produkcyjnych (ang. Current Good Manufacturing Practice, cGMP), należy starannie zaplanować dobór przyrządów, stabilność modelu i zapewnienie integralności danych.

Postępy w technologiach analiz wykonywanych w instalacji procesowej, takich jak spektroskopia Ramana, pomagają zmienić sposób zastosowania PAT w całym cyklu życia produktów biofarmaceutycznych. Dzięki nowoczesnemu podejściu, opartemu na metodzie Ramana, otrzymujemy bardzo dużą liczbę krytycznych atrybutów jakości w czasie rzeczywistym, więc możliwe jest bardziej dokładne zrozumienie procesu i zaplanowanie bardziej proaktywnych strategii kontroli.

Dzięki ciągłemu i nieniszczącemu monitorowaniu kluczowych parametrów, pomiary wykonywane tą metodą bezpośrednio w instalacji procesowej pomagają przenieść kontrolę jakości na wyższy poziom. Zmniejsza to zależność od testów laboratoryjnych, pomaga w uzyskaniu odpowiedniej jakości na etapie projektowania (Quality by Design), umożliwia bardziej przewidywalne zwiększenie skali produkcji oraz ułatwia transfer technologii — od projektowania do produkcji na skalę przemysłową.

Endress+Hauser przyczynia się do szerszego wykorzystania takiego podejścia, oferując nowe rozwiązania do pomiarów wykonywanych w instalacji procesowej, które pozwalają lepiej zrozumieć przebieg procesu i kontrolować go w czasie rzeczywistym. Nasza oferta zaawansowanej analitycznej aparatury kontrolno-pomiarowej i systemów monitorowania w czasie rzeczywistym została specjalnie przygotowana, aby zapewnić naszym klientom:

• uzyskiwanie wyższej jakości procesu produkcyjnego już od pierwszego dnia,
• przyspieszenie zwiększenia skali produkcji i transferu technologii,
• spełnienie wymagań organów kontrolnych,
• zmniejszenie ilości odpadów i koszty oraz skrócenie czasu wprowadzania produktu na rynek.